23/06/2020 - 09/07/2020

Bioseguridad y tecnología definen un nuevo modelo de producción ovina para el siglo XXI

XXII Foro Nacional de Ovino 2020

Actas XXII Foro Nacional de Ovino 2020 – 2ª Ponencia – Seminario 1: ‘Las vacunas: la clave de la prevención en ovino’

Planes vacunales: hacer fácil lo difícil

Miguel Ángel Sanz

Técnico de Pequeños Rumiantes de HIPRA

28/10/2020
Todo programa vacunal debe adaptarse a las condiciones de cada explotación. No se puede realizar un plan estándar para pequeños rumiantes, porque debe conocerse cada explotación, la raza, el sistema de alimentación, el sistema reproductivo…
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Recomendaciones generales

En los últimos años se ha evolucionado en el transporte y almacenamiento de las vacunas, con una amplia trazabilidad. Se mantiene la cadena de frío, entre 2 °C y 8 °C y la protección frente a la luz, desde el inicio de la cadena hasta que llega al ganadero. Se debe tener cuidado con los golpes de calor en los coches, las neveras que se congelan, porque el calor y la congelación pueden dañar los antígenos y los adyuvantes de las vacunas.

Una vez que el producto se va a aplicar, hay que atemperarlo. No se pueden aplicar las vacunas en frío recién sacadas de la nevera. Hay que sacarlas de la nevera previamente a la aplicación para que se pongan a más de 15 °C, con un óptimo entre 20 °C y 22 °C. También se debe homogeneizar la vacuna, agitando el frasco, para que los diferentes componentes de esa vacuna se mezclen homogéneamente.

Respecto a la aplicación, debe haber una higiene máxima. No se puede desinfectar el punto de inoculación como se hace en salud humana, pero sí se debe buscar que el punto de inoculación sea una zona limpia, que esté seca y que todo el material que utilicemos esté limpio, incluida la aguja. No se deben guardar frascos abiertos, tanto por la eficacia del producto como por la posible contaminación que se puede originar. Cuando abrimos un envase pueden entrar microorganismos en el producto que causen posteriormente problemas a los animales. Se debe utilizar la vía de administración que recomiende el fabricante.

Se debe analizar la situación de cada explotación, entre el veterinario y el ganadero, y así establecer qué enfermedades vamos a incluir en el programa vacunal. En muchas ocasiones las vacunaciones no son preventivas, sino que son para controlar un problema que ya existe en la explotación.

Frente a qué vacunar

Hay cuatro patologías importantes: enterotoxemias, abortos, enfermedades respiratorias y mamitis. También se debe distinguir entre enfermedades de dentro de la explotación y enfermedades que pueden llegar de fuera. Las enterotoxemias y las pasterelas están en todas las explotaciones, por lo que las vacunas y las medidas de manejo ayudarán para su control, mientras que la mayoría de los abortos suceden por microorganismos contagiosos que llegan de fuera de la explotación, por lo que se debe aplicar vacunación y medidas de bioseguridad, teniendo muy claro que cuando entra en la explotación, en muchas ocasiones se hace endémico. Respecto a la mamitis, los principales causantes son los estafilococos y la agalaxia. La agalaxia es una enfermedad que viene de fuera, aunque una vez que llega se queda, mientras que los estafilococos están en todas las explotaciones.

HIPRA, como referente en la prevención para la salud animal, y destacada en el sector por el desarrollo de biológicos, tiene un programa vacunal completo para pequeños rumiantes que cubre los cuatro pilares comentados anteriormente. Tenemos dos vacunas de enterotoxemias (TOXIPRA Plus y TOXIPRA S7), una vacuna para respiratorio (PASTERBACT) que es la única vacuna registrada en pequeños rumiantes con leukotoxina filtrada y concentrada, una para abortos (INMEVA) que es la única vacuna combinada frente a clamidia y salmonella, y la única vacuna inactivada en el mundo que ha sido capaz de demostrar reducción en la excreción, y nuestra gama para mamitis (AGALAXIPRA y VIMCO).

HIPRA es el laboratorio que ha registrado las dos últimas vacunas que se han lanzado para los pequeños rumiantes: VIMCO en 2014 e INMEVA en 2019
Su amplia gama de productos hace posible poder presentar diferentes modelos de programas vacunales que se adaptan a las necesidades de cada explotación y a sus características, agrupados en programas vacunales según patología (factores como manejo de la explotación, búsqueda de inmunidad poblacional y momento de las cubriciones) y programas vacunales según aptitud productiva.

Programa vacunal de enterotoxemia

Se debe comenzar a una edad temprana, durante la lactancia, porque antes del cebo hay un momento muy crítico, al pasar de una alimentación líquida a una alimentación sólida. Además, debe aplicarse una dosis de recuerdo en la recría, mientras que en adultas se debe decidir si se administra por lotes para subir la inmunidad calostral o hacerlo en sábana antes de los periodos de riesgo.

Programa vacunal de abortos

INMEVA es la única vacuna combinada frente a chlamydia y salmonella y con reducción de excreción. Se debe comenzar en la recría, vacunándola antes de cubrirlas y revacunando a las tres semanas para crear una buena inmunidad, y posteriormente hacer recuerdos anuales para no perder la memoria inmunitaria.

Programa vacunal respiratorio

La reducción en el uso de antibióticos puede provocar un incremento de la vacunación frente a las neumonías bacterianas. Se debe adelantar la primera vacunación al final de la lactancia, ya que comienza a haber problemas muy pronto. Incluso vacunando en los primeros días de vida del cordero, se obtiene respuesta por parte del sistema inmune, por supuesto más débil que si se realiza durante el cebo. Por lo tanto, si hay problemas se debe adelantar la primera dosis, teniendo en cuenta que la inmunidad calostral de pasterela aunque es pobre, existe. La revacunación se debe hacer tres o cuatro semanas después. Se puede aplicar otra dosis en el cebo, que puede obviarse si los animales vienen bien vacunados de la lactancia. Lo que ocurre es que los cebaderos no conocen bien la situación inmunitaria de los animales que compran, por lo que se recomienda una vacunación a la llegada al cebadero. También se debe vacunar la recría una o dos semanas antes de cubrir. Se deben hacer revacunaciones en adultas, si se quiere aumentar la concentración de anticuerpo en calostro, o bien hacer vacunaciones antes de los periodos de riesgo.

Programa vacunal de mamitis por estafilococos

VIMCO es la única vacuna frente a todos los estafilococos. Se hace una vacunación en preparto, buscando siempre la mayor protección al inicio de la lactación, que es la época en la que se pueden tener mayores problemas. Así pues, se debe vacunar cinco semanas antes de la fecha esperada de parto y revacunar a las tres semanas. Esos animales se deben vacunar y revacunar siempre en cada preparto, no sólo una dosis, porque se pierde memoria inmunitaria.

Programa vacunal de agalaxia

Se debe vacunar a los animales con AGALAXIPRA cuando se sabe que se van a quedar de reposición y revacunar entre dos y tres semanas después. Después se incluye en el programa vacunal de las adultas. En el caso de una explotación con problemas, debe hacerse incluso cada cuatro meses. Se recomiendan programas intensivos para no perder memoria inmunitaria.

Programa para la reposición

En la lactancia se debe iniciar con el programa respiratorio, después la enterotoxemia con una segunda dosis que ya podría ser durante el cebo. La agalaxia cuando se deciden los animales de reposición, el programa de abortos antes de cubrir los animales, una tercera dosis de pasterela y posteriormente la vacunación de mamitis por estafilocos.

Programa para ovino y caprino de leche

Es difícil acoplar el programa de vacunación, porque hay muchos estadios productivos, como lactación, secado, gestación, parto, ecografía… La vacunación de agalaxia debe hacerse en sábana, independientemente del momento productivo, intentando evitar los periodos de cubriciones y los peripartos. La vacunación de abortos se puede hacer en el diagnóstico de gestación positivo. La de pasterela se puede dejar para el momento del secado o final de la lactación. Las vacunaciones de enterotoxemia y mamitis por estafilococos pueden realizarse al final de gestación.

Programa vacunal en ovino de carne

No se vacuna frente a mamitis y las vacunaciones se realizan normalmente en sábana, por cuestiones de manejo. En un sistema de cuatro parideras (enero, abril, julio y octubre), se vacuna de enterotoxemias en primavera y otoño, los abortos en otoño y la pasterela en primavera, para evitar las neumonías septicémicas por cambios de temperatura.

Ejemplo de programa vacunal de adultas en ovino de leche con el sistema STAR

En este sistema de cinco partos al año, se vacuna frente a las mamitis por estafilococos únicamente en los lotes de preparto, las enterotoxemias se vacunan en sábana y las pasterela y los abortos en los lotes de secado, mientras que la agalaxia se hace en sábana. Se pueden definir las fechas en un calendario, al igual que se puede hacer con la reposición.

Conclusiones

  1. Todo programa vacunal debe adaptarse a las condiciones de cada explotación.
  2. Hay cuatro patologías importantes: enterotoxemias, abortos, enfermedades respiratorias y mamitis.
  3. El objetivo de todo programa vacunal debe ser la prevención de enfermedades.
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Actas XXII Foro Nacional de Ovino 2020 – 1ª Ponencia – Seminario 1: ‘Las vacunas: la clave de la prevención en ovino’

Desarrollo de una vacuna: desde la idea hasta el producto

Carlos Montbrau1 y Mireia Fontseca2

1Investigador I+D en HIPRA

2Investigador-gestor I+D en HIPRA

27/10/2020

En el mejor de los escenarios, una vacuna se puede desarrollar en cinco años, aunque si hay complicaciones puede durar más de diez. De promedio en HIPRA estamos en torno a los 8 años. Sin embargo, como ha sucedido con el COVID-19, en situaciones de emergencia sanitaria se permiten registros condicionales. Para ello, se debe realizar una declaración de emergencia sanitaria en un país o países y estas autoridades marcan unos requisitos mínimos. La documentación debe tener la misma calidad que en un registro convencional, pero se permite iniciar el registro aportando una parte de las pruebas convencionales, con el compromiso de completar toda la información (resto de pruebas) al finalizar la licencia condicional. El limitante es que se obtiene el registro en esos países que han declarado la emergencia, esa licencia condicional sólo se tiene durante un periodo determinado.

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Fase 0: Definición del producto

Es una fase donde se empieza con la definición del producto, es una fase de concepto. A través de búsquedas bibliográficas se empieza a conocer la enfermedad. A continuación, seguimos con el conocimiento del patógeno. En algunas ocasiones se inicia el desarrollo de una vacuna sin conocer el agente etiológico que ocasiona la enfermedad, por lo tanto, es importante en esta etapa inicial contactar con universidades o centros de investigación de referencia en el patógeno de interés.

Posteriormente, se comienza con la búsqueda de los candidatos vacunales (los antígenos). Los antígenos pueden ser de diferentes clases, pueden ser microorganismos completos (vivos atenuados o inactivados), subunidades o fracciones (obtenidos de forma natural o mediante ingeniería genética), vectores vacunales (portadores de otros antígenos) y vacunas de DNA.

Centrándonos en las vacunas más habituales, por un lado, tenemos las vacunas vivas atenuadas. Vacunas potentes. Inducen inmunidad celular y humoral, por lo que es posible que no precisen de adyuvante. Son baratas de producir y no siempre es necesaria una dosis de recuerdo. Estas vacunas pueden tener una virulencia residual e incluso puede revertir su atenuación y provocar la enfermedad.

Por otro lado, tenemos las vacunas inactivadas. Vacunas seguras y estables. Inducen principalmente una inmunidad humoral. En estas vacunas el antígeno no replica dentro del organismo y puede que la inmunidad que se genere no sea completa, aunque se tienen soluciones farmacológicas para solucionarlo, los adyuvantes, que ayudan a potenciar esta inmunidad. Estas vacunas suelen precisar de dosis de recuerdo y son más caras de producir. Las vacunas inactivadas pueden tener interferencia antigénica.

Finalmente, se estudia la respuesta inmunológica de la vacuna. El sistema inmunitario tiene unas células llamadas APC (Células presentadoras de antígenos), como suelen ser los macrófagos y las células dendríticas, que se encargan de identificar el patógeno. Estas células tienen unos receptores de reconocimiento (PRR), que permiten el reconocimiento de los patrones moleculares que tienen los patógenos (PAMP). Cuando este reconocimiento se realiza, se empieza a generar toda una cascada de señal. En función de si el patógeno o antígeno que ha entrado es un virus, una bacteria, una toxina o un parásito, la respuesta que se genera es distinta. Si el patógeno o antígeno es una bacteria, la inmunidad que se prioriza es una activación de los linfocitos B que inducirán la producción de anticuerpos promoviendo una respuesta más de tipo humoral. Si es un virus, una bacteria intracelular o un parásito, la respuesta que se genera es más de tipo celular, por lo que se activan los linfocitos T CD8. Lo importante es generar una buena memoria inmunológica, que es la propiedad que tiene el sistema inmune para recordar los antígenos con los que ya ha estado en contacto anteriormente y desencadenar una respuesta mucho más rápida y más efectiva. Por lo tanto, la memoria inmunológica es la base de la vacunación.

Fase 1: Definir composición, vía y plan de vacunación

Se realizan las pruebas iniciales de concepto. Se trabaja la vía de administración, esta puede ser parenteral, activando los nódulos linfáticos periféricos y el bazo, y promoviendo la producción de anticuerpos. La vía parenteral puede ser intramuscular o subcutánea. La diferencia básica es que la vía subcutánea es más externa, por lo que el desarrollo de la respuesta inmune puede ser un poco más lenta respecto la vía de administración intramuscular. En el caso de contaminación con una aguja, la vía intramuscular, al ser más interna, la gravedad puede ser mayor.

En la actualidad, se están investigando otras vías de administración a través de las mucosas, que activan el sistema MALT y los linfocitos TCD8. Serían las vías intranasal u oral.

Una vez se ha determinado la vía de administración, se analiza el plan de administración de acuerdo con las condiciones de campo y se prueban distintas dosis de la vacuna para determinar la mínima dosis eficaz. Finalmente, también se elige el adyuvante más adecuado. Cuando se administra una vacuna que tiene adyuvante, se incrementa la migración de las células presentadoras de antígeno en el punto de inoculación, se incrementa su eficiencia y potencia su maduración. Por último, se puede promover la inmunidad celular y una liberación prolongada del antígeno. El adyuvante debe ser puro, no tóxico, proporcionar una memoria a largo plazo, no tener efectos indeseados, estable en tiempo, temperatura y pH y biodegradable.

Fase 2: Establecer seguridad y eficacia de la vacuna

En la fase 2 se realizan las pruebas del registro.

Las pruebas de seguridad se realizan con vacunas con una mayor carga de antígeno y adyuvante de la que se acabará comercializando. Son más potentes para tener clara su seguridad. Una de las pruebas que se realiza, tanto en vacunas vivas como inactivadas, es la prueba de sobredosis y dosis repetida. Tomando como ejemplo una vacuna cuyo plan de administración sean dos dosis separadas por 21 días, en esta prueba se da una sobredosis de vacuna que suele ser diez o dos veces más de lo que se administraría de forma convencional, seguido de una segunda administración normal a los 21 días y, por último, una dosis adicional (o repetida) 21 días después. Desde la administración de la primera sobredosis hasta 28 días después de la última dosis adicional, se monitorizan los animales para observar si existen reacciones locales y generales. En el caso de que existan, que sean lo más leves posibles. De esta forma, se asegura que, si en campo se administra una sobredosis o una dosis no necesaria, las reacciones que se observarían serían inexistentes o leves. Para las vacunas vivas, se requieren pruebas específicas. Estas vacunas siempre parten de una cepa original atenuada, que se guarda en stock. Esta cepa madre es la que se utiliza para realizar estas pruebas. Se trata de una cepa menos manipulada y con más título, precisamente para poner a la vacuna en la peor circunstancia.

Con esta vacuna se testará la reversión, es decir, que no se vuelva virulenta al pasar a animales. Por lo tanto, se vacunan animales y se recogen muestras para detectar si hay virus vivo. Si lo hay, se pasa a otro grupo de animales y se vuelven a recoger. Así sucesivamente durante cinco grupos. Durante todo este tiempo se monitoriza que no aparezcan signos clínicos o, si ya existen desde la primera vacunación porque es una vacuna que induce ciertos signos clínicos, que no sean más graves. Se compara la vacuna con el quinto pase para comprobar que la vacuna atenuada no se ha vuelto virulenta.

En la prueba de diseminación, también requerida en vacunas vivas, se vacuna a una serie de animales y se sacrifican al cabo de pocos días: cuatro, ocho o doce días. Se toman muestras de tejido de distintas partes para determinar cómo replica y disemina dentro del organismo del animal. Siempre se hace teniendo en cuenta los requisitos de las autoridades, pero en algunos casos se ha comprobado que pueden acantonarse y no se podría comprobar en estas pruebas.

Por último, está la prueba de excreción. Se toman una serie de animales vacunados y se mezclan con otros sin vacunar. Se analiza la capacidad infectiva que tendría la vacuna sobre los nos vacunados.

También tanto para vacunas vivas como para inactivadas se evalúa la seguridad en diferentes categorías de animales, como gestantes, lactantes… Estas pruebas no son requeridas por las autoridades, pero son necesarias si se quiere tener una mayor practicidad para el ganadero.

Respecto a la eficacia de la vacuna, existen varios tipos de pruebas. Una de ellas es la de inicio de inmunidad, que se trata de demostrar a partir de qué día después de la vacunación es eficaz la inmunidad. Para ello se usan dos grupos de animales, unos vacunados y otros control. Después se realiza una infección experimental tan temprano como se crea que la vacuna puede ser eficaz. En algunos casos, se puede demostrar eficacia antes de que se vea respuesta serológica evidente. La seroconversión es importante, pero es más decisiva la eficacia ante una infección experimental, que es lo que da la calidad de la vacuna. Normalmente la infección experimental es más adversa de lo que se vivirá en campo, por lo que si hay eficacia en ese momento, en campo debería ser mayor.

Otro aspecto que se debe valorar es la interferencia de los anticuerpos maternales. Esta prueba sólo se debe hacer en aquellos casos que se realizan vacunaciones tempranas. En ovino se vacunan madres gestantes y se transfiere a un calostro que es capaz de proteger durante dos o tres meses de vida. Este hecho es muy variable en función de los patógenos. Si la vacuna se va a administrar antes de los cuatro o cinco meses de vida del animal, sí sería necesaria llevar esa prueba. Se testan cuatro grupos: uno vacunado y otro control con anticuerpos maternales y otro vacunado y control que no tienen anticuerpos frente al patógeno de estudio. Estos cuatro grupos reciben la vacuna o el placebo y la infección se lleva a cabo cuando el grupo control que tenía anticuerpos maternales pierde esta protección. Se comprueba la eficacia de la vacuna y que la vacuna no haya perdido eficacia por influencia de los anticuerpos maternales. Esta prueba es muy importante principalmente en las vacunas vivas, porque los anticuerpos maternales pueden anular o disminuir la capacidad de generar inmunidad de la vacuna, por lo que pierde eficacia y duración de la eficacia.

También se hace una prueba de duración de la inmunidad, infectando tan lejos como se crea que la vacuna sigue siendo eficaz. Esta prueba determina la memoria inmunitaria que induce la vacuna. Algunas vacunas que tienen varias valencias pueden tener duraciones inmunitarias diferentes. Por ejemplo, una valencia puede tener una vigencia de seis meses y otra de doce meses. Por lo tanto, si se hacen vacunaciones anuales, puede ser que la memoria inmunológica de la valencia de seis meses se haya perdido. La prueba ‘booster’ o dosis de recuerdo sirve para saber el momento en el que se debe administrar esa dosis. La duración de la inmunidad generada con la dosis de recuerdo puede ser mayor que la obtenida en el plan vacunal inicial. Esto sucede gracias a la memoria inmunogénica. Después de una primera vacunación, hay una inducción de anticuerpos y se genera una memoria inmunogénica. Cuando se entra en contacto con el patógeno o con otra dosis de la vacuna, ésta induce una gran subida de anticuerpos, que prolonga la memoria inmunogénica. Es importante no esperar demasiado para que no se pierdan los efectos de la primera vacunación.

Fase 3: Evaluación del producto en campo

Es la evaluación del producto en condiciones de campo, que puede haber animales positivos, diversos tipos de explotaciones, presencia de otros patógenos… y se evalúa cómo actúa la vacuna en una situación real.

Se podrán testar diferentes planes vacunales en diferentes edades. Se puede aplicar en un gran número de animales y en explotaciones ya seleccionadas. Se buscan granjas que hayan tenido problemas con el patógeno o que se espere una incidencia alta, con el objetivo de demostrar la eficacia en condiciones de campo.

Fase 4: Proceso de registro

Se elabora el dossier de registro y se envía a la Agencia Europea de Medicamento, que responde a los cuatro meses con una serie de preguntas. Después, se dispone de hasta seis meses para responder a esas preguntas. En ocasiones se solicitan pruebas adicionales por parte de la agencia, que requieren tiempo, por ello es frecuente que se tarde entre 4-6 meses en responder. Entonces la Agencia Europea vuelve a responder con la lista de preguntas definitivas que no han quedado claras y se esboza el prospecto.

Todo lo que aparece en el prospecto debe poder demostrarse de una forma muy precisa. Ante la falta de pruebas, las autoridades lo descartan. Por ejemplo, se puede demostrar que una vacuna es segura y eficaz en animales de tres meses y se han realizado todas las pruebas en animales de tres meses, pero en una de ellas había animales de cuatro meses, por lo que el prospecto señalaría que sólo es eficaz desde los cuatro meses de edad. Por lo tanto, son muy estrictos.

Tras el último envío de preguntas de la Agencia del Medicamento, hay un mes para responder a esas preguntas y se debe esperar un mes más para tener una decisión científica. Al cabo de dos meses llega una decisión política que permite la producción.

Conclusiones

  • Para desarrollar una vacuna se requiere de mucho tiempo dedicado, mucha resiliencia y mucha dedicación de personas y recursos.
  • El conocimiento es muy importante. No es lo mismo partir de cero, qué conociendo muchos conceptos ligados al patógeno y al desarrollo vacunal. En HIPRA sólo se desarrollan nuevas vacunas, nos hemos centrado en la prevención y eso nos ha dado mucho conocimiento en diversos proyectos. Con este conocimiento se evitan o reducen diversos problemas que ya han surgido previamente en otros proyectos.
  • Hay muchos factores que afectan a la inmunología. Todos ellos se tienen en cuenta, en la medida de lo posible, en el desarrollo de la vacuna. Se intenta desarrollar el producto más versátil y adaptable a las condiciones de campo.
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